Die Basilika ist Bischof Petronius (5. Jahrhundert), dem Schutzpatron von Bologna, gewidmet. Ihr Bau wurde 1388 vom Stadtrat beschlossen. Das ursprüngliche Projekt für die Basilika war äußerst ehrgeizig: Die ursprünglich gotische Basilika mit Querschiff und Laterne sollte in eine gewaltige Kirche in Form eines lateinischen Kreuzes umgewandelt werden, gekrönt von einer Kuppel und flankiert von vier Glockentürmen. Ihre endgültige Größe hätte sogar die des Petersdoms im Vatikan übertroffen. Technische und wirtschaftliche Schwierigkeiten sowie sich ändernde politische und spirituelle Bedingungen behinderten die Fertigstellung des Projekts, und die Basilika blieb unvollendet. Der Bau der Basilika dauerte über drei Jahrhunderte und wurde vollständig mit öffentlichen Geldern finanziert. San Petronio wurde tatsächlich nicht als Kathedrale von Bologna errichtet, sondern vielmehr als bürgerliches, staatliches und kommunales Gotteshaus.
